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嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征新型冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)導(dǎo)致了一場(chǎng)全球大流行,迄今為止, 已造成190多萬(wàn)人死亡。新冠病毒的快速突變使得沒有足夠的時(shí)間通過(guò)傳統(tǒng)渠道開發(fā)新藥,但藥物的重新利用提供了一種快速和有吸引力的替代方案。已上市藥物的臨床使用歷史和良好的安全性意味著,如果用作新冠病毒感染預(yù)防藥物,不需要另外進(jìn)行安全性測(cè)試。
新冠病毒感染機(jī)制
新冠病毒(SARS-CoV-2)通過(guò)病毒Spike蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(ACE2)結(jié)合的受體結(jié)合域(RBD)進(jìn)入人類細(xì)胞[1]。ACE2是SARS-CoV-2的主要受體,阻斷病毒與ACE2結(jié)合會(huì)大大減少病毒攝取,從而緩解患者的癥狀,或減少病毒向未感染者的傳播。在這項(xiàng)針對(duì)新冠病毒的研究中,研究小組試驗(yàn)的一組包括非諾貝特在內(nèi)的藥物,以尋找能干擾ACE2和Spike蛋白相互作用的候選藥物。
非諾貝特抗病毒原理
在確定非諾貝特為候選藥物后,研究小組在實(shí)驗(yàn)室使用2020年分離的新冠病毒原始毒株,檢驗(yàn)了該藥物在減少細(xì)胞感染方面的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),非諾貝特減低了高達(dá)70%的感染[1]。
研究人員通過(guò)DSF(Differential scanning fluorimetry )來(lái)掃描測(cè)量(ACE2)。發(fā)現(xiàn)非諾貝特的活性代謝物非諾貝特酸可明顯誘導(dǎo)ACE2二聚化,抑制了RBD與ACE2的結(jié)合,破壞了病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域(RBD)的穩(wěn)定性[1]。這些研究確定非諾貝特是一種治療新冠的潛在藥物,需要緊急臨床評(píng)估來(lái)進(jìn)一步確定。其他未公布的數(shù)據(jù)還表明,非諾貝特對(duì)新冠病毒變種,如α和β變異株同樣有效。目前正在研究其對(duì)δ變異株的有效性。
目前非諾貝特的臨床應(yīng)用
早在1975年非諾貝特就已經(jīng)進(jìn)入了臨床使用,獲得了包括美國(guó)FDA在內(nèi)的眾多國(guó)家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的使用準(zhǔn)許,是一種價(jià)格低廉廣泛用于治療高脂血癥的口服藥物。非諾貝特屬于貝特類降脂藥,可降低血清甘油三酯(TG)水平和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,單用或與他汀聯(lián)用可有效改善血脂異?;颊叩难V[2]。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí),非諾貝特可預(yù)防高甘油三脂血癥(HTG)伴低HDL-C患者的心腦血管疾病[3]。偶有的不良反應(yīng)大多在停藥后會(huì)快速恢復(fù)正常。非諾貝特的半衰期為20小時(shí),每日只需給藥一次。
此外,非諾貝特對(duì)Ⅱ型糖尿病患者微血管病變具有保護(hù)作用,可以延緩Ⅱ型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展,減少激光治療需求,還能減緩微量白蛋白尿進(jìn)展,降低微血管性截肢風(fēng)險(xiǎn)[4]。同時(shí)促進(jìn)高尿酸患者尿酸排泄,降低糖尿病患者的胰島素抵抗。
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參考文獻(xiàn):
[1] Davies, S. P. , et al. "The hyperlipidaemic drug fenofibrate significantly reduces infection by SARS-CoV-2 in cell culture models." (2021).
[2] 中國(guó)成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)循環(huán)雜志. 2016; 31(10): 937-953.
[3]中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃委員會(huì). 中國(guó)心血管雜志. 2017; 45(2): 108-115.
[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì), et al. 中華全科醫(yī)師雜志. 2019; 18(5): 406-416.
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